糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症，糖尿病周围血管病变等多种复杂因素共同影响，最终导致糖尿病足病的发生，严重影响糖尿病患者的健康和生活质量。 2023年6月2日至4日，上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科刘芳教授在第一届长三角糖尿病足高峰论坛暨伤口修复技术新进展研讨会上做报告。医学界分享糖尿病神经病变临床诊治新进展。
刘芳教授
上海交通大学医学院附属第一人民医院
糖尿病神经病变是由不同病理生理机制引起的一组具有不同症状的临床综合征[1,2]。常见类型是远端对称性多发性神经病（DSPN）和自主神经病。其中DSPN最为常见，约占糖尿病神经病变的75%，常被一些学者称为糖尿病周围神经病变（DPN）[3]。
1.流行病学
我国DPN患病率已达34.86%。年龄、糖尿病病程和糖尿病视网膜病变是2型糖尿病(T2DM)患者发生糖尿病神经病变的危险因素[4]。糖尿病神经病变是中国糖尿病患者常见的并发症，心脏自主神经病变的患病率也较高，分别为61.6%和62.6%[5]。
二、病因及发病机制
糖尿病神经病变的病因和发病机制尚不完全清楚，但目前认为主要是由高血糖、脂代谢受损以及胰岛素信号通路异常，如多元醇通路、糖酵解通路等引起的一系列疾病。与病理生理变化有关己糖胺途径、晚期糖基化终产物途径、Toll样受体4信号途径、氧化低密度脂蛋白受体1信号途径等可单独或组合用于控制细胞Na+-K+-ATPase表达、内质网网络压力和线粒体功能障碍、DNA 损伤、炎症信号增强和炎症因子水平升高（图1）[6, 7]。此外，异常的胰岛素信号通路可导致神经营养信号丢失，抑制神经元轴突生长，促进细胞凋亡。
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图1. DPN的发病机制
一些MS 代谢物，例如脂质代谢物，可能与DPN 相关（图2）。与无DPN的T2DM患者相比，伴DPN的T2DM患者对全氟辛酸、哌啶代谢物硫酸盐、硫酸异磺脱氧胆酸、N-乙酰基-3-甲基、组氨酸、酒石酸、柠檬酸等氨基酸的变化更敏感。酸盐、N-乙酰基-3-甲基和脂质代谢物。乙酰--丙氨酸、辛烯酰肉碱等[8]。当1-磷酸鞘氨醇与其受体结合时，它会被激活并诱导神经轴突快速收缩，从而降低其反应能力。
图2.糖尿病神经病变患者的代谢组学研究——脂质代谢的变化
在自身免疫和遗传学机制方面也取得了一些进展[9]。研究表明，1 型糖尿病(T1DM) 和GAD65 抗体水平较高的人周围神经功能下降，DPN 风险增加。 ACE、MTHFR、GPx-1、CAT 基因和磷酸戊糖途径相关基因的突变或多态性已被发现与DPN 风险相关。
3.临床分类
《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》 和《糖尿病神经病变诊治专家共识（2021年版）》 拟议的糖尿病神经病变临床分类如图3 所示。
图3.糖尿病神经病变的临床分类
4. 筛查和诊断
(1) 小纤维神经病(SFN)
SFN的评估方法包括皮肤活检PGP 9.5免疫组织化学染色、定量感觉测试、角膜共聚焦显微镜、表皮神经纤维密度（IENFD）和皮肤交感神经反应。 SFN的诊断标准分为三类：疑似、临床诊断和确诊。具体标准如图4所示。表1 列出了大纤维神经病和小纤维神经病的筛查工具[10]。
图4. SFN的诊断标准
表1. 大纤维神经病和小纤维神经病筛查工具总结。
注：DN4、神经病变评分4、MNSI、密歇根神经病变筛查仪、mTCNS、改良多伦多临床神经病变评分、SFN-SIQ、小纤维神经病变和症状量表和问卷、IpTT 测试、NCM、Nervecheck Master、CCM、角膜共焦显微镜、LEP、激光诱发电位。
VibraTip 是一种用于评估振动敏感性的工具，应用于大脚趾腹部以及第一和第三跖骨，提供128 Hz 的刺激，可导致保护性感觉丧失(LOPS)。 Neuropad 和Sudoscan 是评估小纤维运动功能障碍的工具。其中，Neuropad需要在第一、第二跖骨头水平的脚底面无骨痂区域涂抹测试条，10分钟后评估出汗能力（蓝色到粉色）。更改贴纸颜色。
Neuropad 在检测DPN 方面表现出出色的灵敏度、准确性和特异性。与10g单丝相比，Neuropad具有高灵敏度和中等特异性。 Sudoscan 通过反向离子电渗疗法和计时电流分析法评估皮肤的出汗功能，表示为皮肤电导(ESC60)，表明少汗。角膜共聚焦显微镜(CCM) 是一种用于筛查、诊断和预测DPN 的非侵入性眼科检查，可测量基底角膜上皮下丛中小神经纤维的分支密度和长度，并检测DPN，从而提供早期诊断和预后。研究表明，14.1 mm/mm 的角膜神经纤维长度可能是预测DPN 发展的诊断阈值截止点。
(2) 心脏自主神经病变（CAN）
CAN 在早期阶段是无症状的，只能通过深呼吸才能发现。后期常见心悸、头晕、无力、视力障碍、晕厥等症状，可表现为心动过速、直立性低血压。
CAN 的筛查方法包括卧位和站立血压测试、对静息血压变异性丧失的患者进行24 小时动态血压监测，以及躺卧或站立时的心率变异性(HRV) 测试。和瓦氏动作）检测。
CAN 的诊断主要基于症状和/或体检。出现一项异常HRV 结果表明可能存在CAN 或早期CAN。两次或两次以上异常HRV 结果表明CAN 的确认。除了HRV 结果异常之外，它还表明严重或晚期CAN。
(3)胃肠道自主神经病变
胃肠道自主神经病变的症状可能包括食管运动障碍、胃食管反流、胃轻瘫、腹泻、大便失禁和便秘。其中，胃轻瘫可表现为恶心、呕吐、早饱、腹胀、上腹部疼痛等。
筛查方法包括上消化道内窥镜检查和食管24小时动态pH监测（用于诊断胃食管反流）、胃排空闪烁扫描和胃排空呼吸测试。
关于诊断，胃排空显像是诊断胃轻瘫的“金标准”，但必须在有资质的医院进行。小肠功能障碍尚无特异性定量诊断方法，可采用钡剂测压作为辅助手段。诊断；在胆囊功能不全的情况下，功能超声可以帮助诊断。
(4)泌尿生殖系统植物神经紊乱
泌尿生殖自主神经病变的症状表现为性功能障碍和膀胱功能障碍。其中，性功能障碍在男性中可能会导致勃起功能障碍（ED）和逆行射精，而在女性中可能会导致性欲下降、性交时疼痛加剧、性唤起能力下降、阴道润滑减少等。膀胱功能障碍表现为夜尿、尿频、尿急、尿流量减少、尿潴留和尿路感染。
筛查方法包括性激素水平、膀胱容量和残余尿量的超声检查以及尿动力学测试。
关于诊断，对于ED，必须在识别ED 的体征和症状并排除其他原因（如性腺功能减退症）后做出诊断。在膀胱功能障碍的情况下，膀胱测压和泌尿系统检查可以帮助诊断，超声检查可以确定膀胱容量和残余尿量。
(5) 单神经病
正中神经、尺神经、桡神经和腓总神经很少受累。同时累及多个单神经的神经病称为多发性单神经炎，必须与多发性神经病区别。
(6) 神经根或神经丛疾病
这种疾病也称为糖尿病性肌萎缩症和糖尿病性多发性神经根神经病，通常累及腰骶丛，通常会导致大腿一侧剧烈疼痛和体重减轻，随后表现为运动能力下降和肌肉萎缩。这主要发生在T2DM 患者中，通常会自行消失。
五、预防和治疗
(1)血糖控制
对于T1DM患者，应尽早积极管理血糖，以预防或延缓DSPN和CAN的发生和发展（推荐A级）。
对于T2DM患者，应积极控制血糖，预防和减缓DSPN的发生和进展（B）。对于患有晚期疾病、多种危险因素和合并症的患者，DSPN 的预防作用仅靠一次强化血糖控制是有限的。目标应以患者为中心的综合管理（B），对于存在多种危险因素的患者，应制定血糖控制的综合管理目标，以预防CAN的发生和发展（C）。
（二）改善生活习惯
健康的生活方式是糖尿病神经病变的主要预防策略。对于患有糖尿病前期、代谢综合征和T2DM 的患者，建议进行生活方式干预以预防DSPN 的发生(B)。可以考虑改变生活方式来改善糖尿病前期患者的CAN (C)。此外，一些研究表明，减肥可能会减缓DPN 的进展。
(3)药物治疗
这些包括针对病因和病因的治疗（表2）、针对疼痛DSPN 的药物治疗（表3）和非药物治疗。其中，非药物治疗包括针灸、电刺激疗法（经皮神经电刺激疗法、脊髓电刺激疗法、调频电磁神经刺激疗法等）。一项为期5年的随访RCT研究表明脊髓电刺激具有良好且持久的效果[12]。
表2. 糖尿病神经病变的原因、机制和治疗。
表3.疼痛DSPN的药物治疗
还有几种治疗方法已进行了深入研究[13-15]。例如，补充维生素D 可能是神经性疼痛的有效辅助治疗方法，并可能减缓或阻止神经损伤的进展。使用琥珀酸、肌苷、烟酰胺和核黄素(SINR) 抗氧化剂组合治疗DPN 可以降低治疗组的总体症状评分。足部和踝部锻炼计划可作为补充治疗策略，以改善与DPN 相关的肌肉骨骼和功能缺陷。神经内刺激(INF) 是一种物理疗法，旨在通过重新建立缺血性周围神经的血液供应来缓解神经病变症状，减少DPN 患者的整体疼痛感觉、复杂神经疼痛和复杂症状的平衡评分。保护感。
六、总结
糖尿病神经病变是糖尿病最常见的并发症，其发病机制复杂，可累及中枢神经和周围神经，其中最常见的是DSPN和自主神经病变。严重的DPN 影响患者的健康和生活质量。临床上应重视利用VibraTip、IpTT、Neuropad、Sudoscan、CCM等简单工具对糖尿病神经病变进行早期筛查和诊断。以及一些易感基因和血脂等优质代谢标志物可用于早期筛查和早期诊断及治疗。治疗方面，除了积极控制基础疾病、对症下药外，还应注意补充维生素D、适当减肥、足踝锻炼、脊髓电刺激、神经内刺激等。支持治疗的其他方法。
参考
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3. Solomon T, Wu J. 糖尿病神经病变[M]//Veves A, et al. 糖尿病腿部的医学和外科治疗：施普林格国际出版，2018:
4. Pan Q 等人，Front Endocrinol（洛桑），9:617。
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