提起霍夫曼重排（Hofmann rearrangement）反应，想必不少读者都不会陌生。该反应由德国著名化学家A. W. Hofmann于1881年发现，通常指的是——伯酰胺在卤素和碱的作用下发生重排，经异氰酸酯中间体生成比反应物少一个碳的伯胺。迄今为止，Hofmann重排已是有机合成化学领域不可忽视的重要反应，广泛应用于天然产物、药物分子和聚合物的合成中。然而，传统的Hofmann重排反应需要化学计量的溴试剂且通常需要高温和碱性条件，进而限制了其应用。为此，化学家开发了替代试剂，例如：次氯酸盐、N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）、三氯异氰脲酸（TCCA）、三溴异氰脲酸（TBCA）、KBr、NaBr、二氟化溴、N-溴乙酰胺（NBA）等。尽管最近通过连续流技术和电化学促进了Hofmann重排反应的发展，但实际上，不少反应往往还是还是需要大量有机溶剂，对于环境并不友好，不符合可持续及绿色化学的发展趋势。
近日，苏州诺华医药科技研发有限公司的Bin Wu等研究人员利用纳米胶束催化策略，成功地在水为唯一反应介质的温和条件下实现了Hofmann重排反应，以良好至优异的产率（高达99%）构建了一系列官能团化胺产物。值得一提的是，该反应还能实现50 g级大规模制备，进一步展现出其在药物相关化合物合成中的稳健性。相关成果发表在Organic Process Research & Development 上。
图1. 反应条件优化。图片来源：Org. Process Res. Dev.
首先，作者选择伯酰胺1a为模板底物对反应条件进行筛选（图1），当在[双(三氟乙酰氧基)碘]苯（PIFA）为催化剂、乙腈为溶剂的条件下于室温反应12 h后，仅以33%的产率（HPLC分析）获得所需产物2a。另外，对其它有机溶剂进行筛选后并未提高反应产率，甚至产生痕量产物。尽管DMSO能以91%的产率获得相应产物，但是该溶剂由于其极性不适用于制药工业，而且后处理过程十分繁琐。值得一提的是，当使用水作为唯一的反应介质时，可以67%的测定产率获得所需产物。基于此，作者尝试通过微调反应介质的亲脂性和亲水性来提高反应产率，结果显示添加几种表面活性剂能够显著提高反应产率，例如：2 wt % TPGS-750-M、2 wt % Triton X-100、2 wt % Tween-80和2 wt % PEG 600能以88-93%的产率获得产物2a。进一步优化显示Handa小组开发的脯氨酸衍生的胶束2 wt % PS-750-M效果最好，能以95%的测定产率和93%的分离产率获得产物2a。
图2. 底物范围。图片来源：Org. Process Res. Dev.
在最优条件下，作者对胶束促进的Hofmann重排反应的底物范围进行了考察（图2），结果显示苯环上邻、间、对位带有不同供/吸电子基团的2-苯基乙酰胺（2b-2j、2l）、1-萘乙酰胺（2m）以及伯烷基（2n-2r）、仲烷基（2s-2x）和大位阻叔烷基（2y、2z）取代的脂肪族酰胺甚至同时含有芳基和烷基取代基的酰胺（2aa、2ab）均能兼容该反应，在HCl水溶液处理后以良好至优异的产率（62-99%）获得相应的胺盐，进一步展现出该方法的实用性。
图3. 克级规模反应过程。图片来源：Org. Process Res. Dev.
最后，作者还以2-苯乙酰胺为底物在机械搅拌的反应器中进行了50 g级规模反应，具体而言：向反应器中加入底物、PIFA和PS-750-M水溶液后观察到白色悬浮液（图3A），在反应完成后（图3B），向其中加入31% HCl水溶液时得到黄色乳浊液（图3C）。随后，加入甲苯以除去有机杂质（如：碘苯）并将产物收集在水相中（图3D），浓缩所得溶液并用甲苯将粗残留物浆化（图3E），最后经过滤和干燥便可产生52.1 g白色固体产物（图3F），产率为90%。另外，作者还计算出该过程的工艺物质强度（PMI，用于量化原材料投入与有效产品产出的比率）为29.3（包括水贡献15.2），这一结果明显优于制药行业PMI数据的平均基准，进而说明该过程更加环保。
总结
本文研究团队利用纳米胶束催化策略，成功地在水为唯一反应介质的温和条件下实现了Hofmann重排反应，并以良好至优异的产率（高达99%）构建了各种官能团化胺产物。该反应还能实现50 g级大规模制备，并且后处理过程简单、环境友好，进一步展现出其在药物相关化合物合成中的应用前景。
Micelle-Enabled Hofmann Rearrangement in Water
Xiaoqi Xing, Kangming Zhao, Zhidong Li, Ning Ye, Nan Zhao, Fengfeng Guo, Chunhua Qiao, Guoqiang Xu, Michael Parmentier, Fabrice Gallou, Bin Wu
Org. Process Res. Dev., 2024, 28, 2945–2950, DOI: 10.1021/acs.oprd.4c00197
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