副标题：远程质子消除——通过远端酸化实现C-H键活化
C-H键官能团化是一种重要的有机合成方法，可以将惰性C-H键转化为多种有价值的官能团，进而应用于天然产物、药物分子、农用化学品和功能材料等领域。尽管在过去的50年里化学家已经发展了许多能够活化C-H键的化学体系，但是裂解C-H的基元步骤类型相对较少。从机理的角度看，主要有以下四种类型（图1A）：i）金属的氧化加成；ii）使用弱碱的定向金属化；iii）氢原子攫取；iv）卡宾或者氮宾插入。
近日，奥地利维也纳大学的Nuno Maulide教授（点击查看介绍）课题组发展了一种独特的C-H键活化模式（图1C），通过远端酸化实现了环癸基碳正离子的远程质子消除并构建了一系列十氢化萘，同时无需导向基和贵金属。通常情况下，碳正离子倾向于酸化近端β-C-H键（图1B），同时诱导远端C-H键的氢化物反应性，而本文发展的方法则是通过距离5个C-C键的远端酸化实现C-H键活化并通过远程质子消除形成C-C σ键（即ζ-消除）。相关成果发表在Science上。
图1. C-H键反应性的类型。图片来源：Science
1955年，Cope课题组用2-萘磺酸处理trans-环癸烯时形成了少量十氢化萘，同时反应的主要产物是cis-环癸烯（通过有利的E1 β-消除途径产生）。由于中环张力的释放，十氢化萘的形成在热力学上应该是有利的，但是Cope的结果表明动力学控制有利于β-消除，因此作者推测β-消除在酸性条件下是可逆的，而远程ζ消除是不可逆的（图2A）。鉴于β-消除的可逆性，作者试图发展一组热力学条件来选择地促进ζ-消除，结果显示底物在65℃使用三氟甲磺酸（TfOH）与六氟异丙醇（HFIP）能够实现ζ-消除（图2B）；若在0 ℃进行反应时，有利于β-消除并得到环癸烯的混合物（1.1），再在较高温度下转化为单一的区域异构体——十氢化萘产物2.1。虽然在ζ-消除前观察到一个非选择性的β-消除途径，但是得到单一的十氢化萘区域异构体，这表明区域汇聚性在发挥作用。为了证实这一观察结果，作者将异构体1-、2-和3-(2-甲基吡啶)环癸烷-1-醇（分别为1.2、1.3和1.4）置于标准条件下进行跨环ζ-消除（图2C），发现所有情况下均以相当的产率和比例形成十氢化萘（2.2a-2.2c），进而证实了区域汇聚性并在syn-1.2和anti-1.2的情况下建立了立体汇聚性。
图2. 反应的发展。图片来源：Science
随后，作者研究了几种1-、2-和3-取代环癸醇以及烯烃底物的远程消除反应情况（图3），结果显示带有缺电子/富电子杂环基团的1-取代环癸醇（1）均能兼容该反应，以中等至较好的产率和良好的非对映选择性获得吡啶（2.2、2.6）、喹啉（2.3、2.5）、吲哚（2.4）、(苯并)咪唑（2.7、2.15）和苯并噻唑（2.11）取代的十氢化萘，特别是喹啉取代的十氢化萘2.3还能以克级规模进行制备。其次，氨基醇和烯烃底物也能以良好的产率转化为相应的跨环消除产物（2.9、2.10、2.12、2.14和2.16-2.20）。类似地，2-取代环癸醇（2.21-2.27）和3-取代环癸醇（2.28-2.30）也能顺利实现这一转化，并具有良好的产率和非对映选择性。
图3. 底物范围。图片来源：Science
为了进一步探究反应机理（如：C-H键活化的性质、β-消除产物形成的选择性、区域汇聚性和位点选择性），作者将化合物3置于-130 ℃的超酸性介质中生成阳离子4，并通过1H NMR确定了对称的非经典1,5-μ-氢桥结构（图4A），其中桥联氢原子表现出氢化物特征（δ -6.85 ppm），而桥头氢原子表现为质子特征（δ 6.80 ppm），这与远端C-H键酸化作用的假设相一致。此外，阳离子4在>-120°C通过释放H2快速异构化为9-癸基阳离子6，进而说明1,5-μ-氢桥结构4与反应性1,6-桥联结构5处于平衡状态，其稳态浓度较低。尽管Sorensen的结果表明9-癸基阳离子应该是形成的主要中间体（与H2一起）而非十氢化萘，但是本文的对照实验排除了H2形成和癸基阳离子的参与（图4B）。鉴于此，作者推测H2释放和H+消除机制是由抗衡离子的碱性决定的（图4C）。鉴于Sorensen提出的碳鎓离子中间体（8）的Hammett酸度函数（H0）约为-20，因此在本文条件下用三氟甲磺酸盐（H0 TfOH=-14.1）或HFIP去除质子在能量上是有利的。在Sorensen发展的条件下，SbF6-抗衡离子的存在排除了消除途径，因为它需要形成HSbF6，随后发生H2释放，这表明在相对温和的条件下通过跨环张力释放（以及新的碳-碳键形成）形成了碳鎓离子8。为了进一步验证本文的机制假设，作者对环癸基阳离子在三氟甲磺酸酸盐（-OTf，A）或六氟锑酸盐（SbF6-，Sb-A）抗衡离子存在下的反应性进行了密度泛函理论（DFT）计算，发现在三氟甲磺酸盐存在时进行H+消除（产生十氢化萘C-a）和在SbF6-存在时释放H2（产生十氢化萘阳离子Sb-C）之间存在明显的差异，这与作者的假设相一致。总之，这些计算有力地支持远端酸化是C-H键活化模式并强调了抗衡离子在介导该反应中的关键作用。
图4. 与超强酸结果比较。图片来源：Science
接下来，作者通过额外的DFT计算来进一步探讨远程消除对β-消除的选择性以及十氢化萘对替代环体系（如：双环[5.3.0]癸烷）的选择性形成。如图5A所示，作者计算了1,6-μ-桥联阳离子A-a和1,5-μ-桥联阳离子D-a的远程消除和β-消除的反应曲线，结果显示1,5-μ-D-a在热力学上比1,6-μ-A-a更稳定（ΔG=-0.6 kcal/mol），并且1,5-μ-D-a的β-消除是可逆的，同时在动力学上有利[ΔG‡(D-a→E-a)=6.0 kcal/mol和ΔG(D-a→E-a)=-2.0 kcal/mol]。相反，1,5-μ-D-a的远程消除在动力学上是不利的[ΔG‡(D-a→F-a)=18.4 kcal/mol]，进而解释了本文中没有观察到双环[5.3.0]癸烷（F-a）。与1,5-μ-桥联阳离子D-a相比，1,6-μ-A-a的β-消除（A-a→E-a）在动力学上是不利的，而远程消除（A-a→C-a）在热力学和动力学上均有利，这些结果说明了远程消除优于β-消除的选择性以及十氢化萘产物优于5,7-稠合环体系的完全选择性。此外，DFT计算还确定了动力学选择性是远程消除的非对映选择性和区域选择性的主要决定因素。在此基础上，作者提出了一个复杂的机制图（图5B），可逆的β-消除平衡网络将异构烯烃和瞬态SN1产物与异构环癸基阳离子连接起来，每个都具有特定的稳定性和远程消除倾向。它倾向于从1,6-μ-桥联阳离子（A-a）发生以完全的选择性得到十氢化萘产物，并具有良好的非对映选择性。从中间体10远程消除的固有偏好导致非导向的、区域汇聚式C-H键活化过程具有显著的选择性。
图5. 竞争性消除反应的历程比较。图片来源：Science
如图6A所示，作者在标准条件下使用d-HFIP和TfOD进行反应，以良好的产率获得全氘代十氢化萘产物，从而为氘代十氢化萘的合成提供了一种简单可靠的替代方案，而且可以耐受还原敏感官能团，同时不需要金属催化。最后，作者还研究了HAT介导的远端C-H键活化产物的差向异构化（图6B），即使用叠氮苯并碘唑（BIN3，14）将2.Xb转化为热力学异构体 2.Xa，并获得单一的非对映异构体产物。
图6. 合成应用。图片来源：Science
总结
Nuno Maulide教授课题组发展了一种独特的C-H键活化模式，通过距离5个C-C键的远端酸化实现了环癸基碳正离子的远程质子消除并构建了一系列十氢化萘及其氘代衍生物，同时无需导向基和贵金属。此外，作者还实现了氢原子转移介导的差向异构化，并获得了单一的非对映异构体。
Remote proton elimination: C-H activation enabled by distal acidification
Phillip S. Grant, Miloš Vavrík, Vincent Porte, Ricardo Meyrelles, Nuno Maulide
Science, 2024, 384, 815-820, DOI: 10.1126/science.adi8997
导师介绍
Nuno Maulide
https://www.x-mol.com/university/faculty/44783
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