副标题：远程质子去除—— 可以通过远程酸化激活C-H 键
C-H键功能化是一种重要的有机合成技术，可以将惰性C-H键转化为多种有价值的官能团，可应用于天然产物、药物分子、农用化学品和功能材料等领域。尽管化学家在过去50 年中开发了许多可以激活C-H 键的化学系统，但裂解C-H 的基本步骤类型相对较少。从机理的角度来看，有四种主要类型（图1A）：i）金属的氧化加成，ii）使用弱碱的定向金属化，以及iv）卡宾或氮苯的插入。
最近，奥地利维也纳大学Nuno Maulide教授的研究小组（点击查看摘要）开发了一种独特的C-H键激活模式（图1C），可以通过远程酸化来远程质子去除环癸基碳阳离子，而无需直接酸化十氢萘。一系列基团或贵金属。通常，碳阳离子倾向于酸化近端-C-H 键，同时诱导远端C-H 键的氢化物反应性，但本文开发的方法的激活是通过酸化两个C-H 键来实现的。通过远程质子解吸（即zeta 解吸）形成C-C 键。相关成果发表在《科学》杂志上。
图1. C-H 键反应性的类型。图片来源：《科学》
1955年，Cope的研究小组用2-萘磺酸处理反式环癸烯时产生了少量十氢化萘，反应的主要产物是顺式环癸烯，通过有利的E1消除途径产生）。十氢萘的形成在热力学上应该是有利的，因为环中的中间张力被释放，而Cope 的结果表明动力学控制有利于-消除，作者推测在酸性条件下-消除是可逆的，而长程ze-消除是可逆的。可逆。是不可逆的（图2A）。考虑到-消除的可逆性，作者尝试开发一套选择性促进-消除的热力学条件，结果显示三氟甲磺酸（TfOH）和六氟异丙醇（HFIP）的组合能够在65。在0 C 下进行反应可促进-消除，产生环癸烯(1.1) 混合物，该混合物可转化为一种区域异构体—— 十氢化萘。产品2.1。虽然在-消除之前观察到非选择性-消除途径，但获得了单一十氢萘位置异构体，表明位置趋同在起作用。为了证实这一观察结果，作者在标准条件下对异构体1-、2- 和3-(2-甲基吡啶)cyclodecan-1-ol（分别为1.2、1.3 和1.4）进行了杂交。 （图2C），我们发现十氢萘（2.2a-2.2c）在所有情况下均以相当的产率和比例形成，证实了syn-1.2和anti-1.2的区域收敛性和三维收敛性。在下面。
图2. 反应进度。图片来源：《科学》
然后，作者研究了几种1-、2-和3-取代的环癸醇和烯烃底物的远程消除反应（图3）。结果显示环癸醇被贫电子/富电子杂环基团1-取代。 (1)与该反应相容，适用于吡啶(2.2,2.6)、喹啉(2.3,2.5)、吲哚(2.4)、(苯并)咪唑(2.7,2.15)和苯并噻唑(2.11)取代的十氢化萘，特别适用于喹啉相容。 -取代十氢萘2.3也可以按克级制备。其次，氨基醇和烯烃底物也可以高产率转化为相应的交叉环消除产物（2.9、2.10、2.12、2.14 和2.162.20）。类似地，2-取代的环癸醇(2.21-2.27)和3-取代的环癸醇(2.28-2.30)也可以成功地完成这种转化，并具有良好的产率和非对映选择性。
图3. 基材范围。图片来源：《科学》
为了进一步研究反应机制（包括C-H 键激活的性质、-消除产物形成的选择性、区域聚焦和位点选择性），作者将化合物3 在超酸性介质中于-130 C 下孵育。 4，对称非经典1,5--氢桥结构由1H NMR确定（图4A）。这里，桥接氢原子表现出氢化物特征( -6.85 ppm)，滩头氢原子表现出氢化物特征( -6.85 ppm)。质子特性（ 6.80 ppm）。这与远端C-H键酸化的假设是一致的。此外，在-120下，阳离子4通过释放H2快速异构化为9-癸基阳离子6，并且1,5--氢桥结构4与反应性1,6-桥结构5达到平衡。这进一步表明：条件是，稳态浓度较低。尽管Sorensen 的结果表明9-癸基阳离子（而不是十氢萘）是形成的主要中间体（与H2 一起），但本文中的对照实验排除了H2 的形成和癸基阳离子的参与（图4B）。考虑到这一点，作者推测H2 释放和H+ 去除机制是由反离子的碱度决定的（图4C）。鉴于Sorensen提出的碳正离子中间体(8)的哈米特酸度函数(H0)约为-20，因此在本文的条件下可以大力使用三氟甲磺酸盐(H0 TfOH=-14.1)或HFIP。有利于质子的去除。在Srensen 开发的条件下，SbF6 抗衡离子的存在需要形成HSbF6 并随后释放H2，从而阻碍解吸途径，并且在相对温和的条件下环转移张力（新的这表明它是通过碳释放的）碳键）。碳正离子8.为了进一步检验本文的机理假设，作者研究了环癸基阳离子在三氟甲磺酸盐（-OTf，A）或六氟锑酸盐（SbF6-，Sb-A）抗衡离子存在下的反应性，并使用密度泛函理论（DFT）进行了实验。 ）计算。我们发现，在三氟甲磺酸盐（由十氢化萘C-a 形成）存在下，H+ 释放与在SbF6-（由十氢化萘阳离子Sb-Ta 形成）存在下，H2 释放之间存在差距。存在明显差异，这与作者的观点一致。 '假设。总而言之，这些计算强烈支持远端酸化作为C-H 键激活模式，并强调了抗衡离子在介导该反应中的重要作用。
图4. 与超强酸结果的比较。图片来源：《科学》
接下来，作者进行了额外的DFT 计算，以进一步研究远程消除相对于-消除的选择性以及十氢萘相对于双环[5.3.0]癸烷等替代环系统的选择性形成。如图5A所示，作者计算了1,6--桥接阳离子A-a和1,5--桥接阳离子D-a的远程消除和-消除反应曲线。因此，1,5--D-a在热力学上比1,6--A-a更稳定（G=-0.6 kcal/mol），并且1,5--D-a的-消除速度更快。理论上是有利且可逆的[G(D-a E-a)=6.0 kcal/mol 且G(D-aE-a)=-2.0 kcal/mol]。相反，1,5--D-a 的远距离消除在动力学上是不利的[G(D-aF-a)=18.4 kcal/mol]，因此双环[5.3 0] 解释了癸烷的缺乏（fa， A）。与1,5--桥接阳离子D-a相比，1,6--A-a的-消除（A-aE-a）在动力学上不利，而长程消除（A-aC-a）在热力学和动力学上不利。这些科学上有利的结果证明了远程消除相对于-消除的选择性以及十氢萘产品相对于5,7-稠环系统的完全选择性。此外，DFT 计算证实动力学选择性是远程去除的非对映选择性和区域选择性的主要决定因素。在此基础上，作者提出了一个将异构烯烃和瞬态SN1产物与异构环癸基阳离子连接起来的可逆消除平衡网络的复杂机制图（图5B），每个网络都具有一定的稳定性和远程脱离倾向。完全的选择性和良好的非对映选择性有助于从1,6--桥接阳离子(A-a) 形成十氢萘产物。从中间体10 中远程消除的固有偏好导致了非定向、位置集中的C-H 键活化过程，具有显着的选择性。
图5. 竞争性消除反应过程的比较。图片来源：《科学》
如图6A所示，作者使用d-HFIP和TfOD在标准条件下进行反应，并以良好的产率获得了完全氘化的十氢萘产物。这为氘代十氢萘替代品和罐头的合成提供了一种简单可靠的方法。无需金属催化剂即可耐受还原敏感的官能团。最后，作者还研究了HAT 介导的远端C-H 键激活产物的差向异构化（图6B），即2.2.Xa 的转化，产生单一非对映异构产物。
图6. 合成应用。图片来源：《科学》
总结
Nuno Maulide教授的研究小组开发了一种独特的C-H键活化模式，通过酸化距C-C键5个位置、导向基团和贵金属，实现环癸基碳正离子的远程质子去除，构建了一系列不含任何氢的十氢萘及其氘代衍生物。氧化。此外，作者还通过氢原子转移实现了差向异构化，产生单一非对映异构体。
远程质子去除： 远端酸化允许C-H 激活
菲利普·S·格兰特、米洛斯·瓦夫里克、文森特·波特、里卡多·梅雷莱斯、努诺·毛里德
科学， 2024, 384, 815-820, DOI: 10.1126/science.adi8997
讲师介绍
森出努诺
https://www.x-mol.com/university/faculty/44783
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